Banca de DEFESA: ARLEY REY PAEZ

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ARLEY REY PAEZ
DATA: 30/06/2022
HORA: 14:00
LOCAL: remoto
TÍTULO:

IDENTIFICAÇÃO IN SILICO DOS ALVOS ENZIMATICOS DE NOVOS NEMATICIDAS: TIOXAZAFENO E FLUAZAINDOLIZINA   

PALAVRAS-CHAVES:

Tioxazafeno. Fluazaindolizina. in silico. Heterodera glycines. Meloidogyne graminicola. Hsp90. FBPase   

PÁGINAS: 170
GRANDE ÁREA: Ciências Agrárias
ÁREA: Agronomia
RESUMO:

   Os nematoides fitoparasitas (NFPs) são organismos microscópicos que habitam o solo e os tecidos vegetais. Dentre tais organismos se destacam aqueles dos gêneros Meloidogyne e Heterodera, pois afetam a mais de 2500 espécies diferentes de plantas, gerando perdas econômicas mundiais acima de US$100 bilhões por ano. No Brasil, esses nematoides constituem uma notável ameaça para o progresso e a seguridade alimentar do país. Os métodos mais populares para os seus controles se baseiam no uso de nematicidas químicos. Quase a metade do mercado global de nematicidas, que corresponde a US$ 1 bilhão por ano, é usado para o controle desses nematoides. No entanto, com o aumento dos requisitos da segurança alimentar e de proteção ambiental, vários desses nematicidas não são mais considerados adequados para a agricultura moderna. Em decorrência, a demanda por novos nematicidas tem aumentado, o que fez surgir produtos como a fluazaindolizina (SalibroTM) e o tioxazafeno (NemaStrikeTM), os quais têm sido considerados como seguros pelas agências de controle e proteção ambiental. Porém, não se sabe ainda quais seriam seus possíveis mecanismos de ação em NFPs. Consequentemente, tem-se como objetivo principal deste trabalho identificar os possíveis alvos enzimáticos desses nematicidas. Para isso, empregou-se a abordagem in silico, que abrangeu: busca farmacofórica, modelagem molecular de proteínas e docking molecular. Na busca por inibidores de enzimas farmacoforicamente semelhantes ao tioxazafeno e à fluazaindolizina, foram identificados o 4-bromo-6-(6-hidroxi-1,2-benzoxazol-3-il)benzeno-1,3-diol (BXZ:PDB) e a 7-cloro-4-(3-metoxianilino)-N-(4-metoxifenil)sulfonil-1-metilindol-2-carboxamida (EW0:PDB), com escores de Tanimoto de 0,52 e 0,40, respectivamente. BXZ é um potente inibidor (IC50 = 190 nmol/L) de enzimas chaperona do tipo Hsp90; em quanto que EW0 é um forte inibidor da enzima chave da gliconeogênese, a frutose 1,6-bisfosfatase (FBPase; IC50 = 29 nmol/L). Em enzimas Hsp90 não produzidas por NFPs, os resultados de docking molecular mostraram que o tioxazafeno liga-se a tais enzimas com a mesma energia de afinidade do que BXZ (-7,5 kcal/mol), o que sugere que o tioxazafeno pode agir como inibidor de chaperonas do tipo Hsp90. Por outro lado, nas Hsp90 de H. glycines os resultados dependeram do estado conformacional do domínio N-terminal (DNT) das Hsp90 modeladas a partir das sequencias selecionadas. Em modelos Hsp90 com a região DNT em estado fechado não houve diferença estatística significativa quando comparada a energia de afinidade com aquela obtida nas Hsp90 de mamíferos; porém, nos modelos Hsp90 com a região DNT em estado aberto a energia de afinidade foi estatisticamente diferente (-6,5 kcal/mol). A fluazaindolizina, por outra parte, ligou-se as enzimas FBPase não produzidas por NFPs com uma energia meia de afinidade de -8,0 kcal/mol. Nas FBPases produzidas por M. graminicola e M. entrelobii, e que foram modeladas até obter a sua estrutura quaternária, as energias de afinidade calculados não foram estatisticamente diferentes as obtidas nas FBPases não provenientes de NFPs. Comparada com potentes inibidores FBPase, a fluazaindolizina esteve entre os três melhores resultados de afinidade registrados em ambos os softwares de ancoramento empregados. A metodologia aqui empregada mostra que os resultados obtidos estão em concordância com as características farmacofórica dos compostos BXZ e EW0. O tioxazafeno, ao igual que outros benzisoxazoles conta com as características estruturais necessárias para agir como antagonista competitivo do ATP em enzimas Hsp90. Por outro lado, a fluazaindolizina, ao igual que outras sulfonilcarbaxamidas, conta com as qualidades necessárias para ser um potente inibidor de enzimas FBPases.   

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - GERALDO HUMBERTO SILVA - UFV (Membro)
Externo à Instituição - SANTIAGO MATÍAS RUATTA - IPM (Suplente)
Externo ao Programa - JORGE TEODORO DE SOUZA - DFP/ESAL (Membro)
Interno - SERGIO SCHERRER THOMASI (Suplente)
Presidente - DENILSON FERREIRA DE OLIVEIRA (Membro)