Banca de QUALIFICAÇÃO: LARISSA ALEXSANDRA FELIX

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: LARISSA ALEXSANDRA FELIX
DATA: 12/12/2025
HORA: 08:30
LOCAL: laboratorio de fisiologia e farmacoogia veterinaria
TÍTULO:

Otimização da antibioticoterapia em animais de produção através da modelagem farmacocinética/farmacodinâmica

PALAVRAS-CHAVES:

Antibioticoterapia, Modelagem PK/PD. Farmacometria

PÁGINAS: 60
GRANDE ÁREA: Ciências Agrárias
ÁREA: Medicina Veterinária
SUBÁREA: Clínica e Cirurgia Animal
ESPECIALIDADE: Farmacologia e Terapêutica Animal
RESUMO:

Introdução
A modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) tem sido amplamente utilizada tanto na medicina humana quanto na veterinária para o desenvolvimento de protocolos terapêuticos de antimicrobianos mais racionais e eficazes (Rodríguez-Gascón, Solinís and Isla, 2021). Além disso, representa uma etapa fundamental na otimização das doses dos antibióticos, sendo uma ferramenta essencial na definição dos índices PK/PD utilizados na determinação e/ou atualização dos breakpoints clínicos estabelecidos pelo Clinical Laboratory Standarts Institute (CLSI) (Papich, Gunnett and Lubbers, 2023; Toutain et al., 2021).
Essa abordagem visa estabelecer esquemas terapêuticos que sejam não apenas eficazes, mas também seguros para o paciente, contribuindo para a redução da emergência da resistência aos antimicrobianos (AMR). A metodologia PK/PD está incorporada nas diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e é uma das formas de contribuir com a otimização de doses de antimicrobianos, cumprindo com um dos objetivos do plano de ação contra a AMR da Organização Mundial da Saúde (WHO, 2015). Nesse contexto, nosso objetivo é promover sua implementação de guidelines, que incorporem essa metodologia, no Brasil e América Latina por meio de parcerias com o MAPA e o CAMEVET. Já temos participado de alguns eventos e reuniões com estas organizações, disseminando a necessidade dessa mudança e levando conhecimento técnico/científico, além da formação de pessoal qualificado.
Este estudo destaca a importância da modelagem PK/PD na otimização de protocolos antimicrobianos aplicados a três espécies: frangos de corte, de alta relevância econômica no Brasil; caprinos, espécie negligenciada no Brasil; e llamas, espécie negligenciada na América Latina no contexto da saúde animal e produção.

Objetivo
Geral: Demonstrar a importância da otimização da terapia antimicrobiana, através da modelagem PK/PD em frangos, caprinos e llamas.
Estudo 1: Estabelecer um modelo PK de enrofloxacina em frangos de corte e avaliar a eficácia de diferentes doses via oral com base na distribuição das CIMs de E. coli para dois alvos PK/PD
Estudo 2: Determinar o índice PK/PD e o PDT de cloxacilina para Corynebacterium pseudotuberculosis e estimar doses com potencial terapêutico.
Estudo 3: Estabelecer um modelo PK de enrofloxacina em llamas e avaliar a eficácia de diferentes protocolos terapêuticos com base na distribuição das CIMs das bactérias de relevância clínica.
Material e métodos
Estudo 1: O modelo PK foi construído utilizando o software Monolix 2024R1 com base nos dados do estudo PK de Kruse (2008). O modelo PK serviu de base para simulações de Monte Carlo (dose oral única de 10, 20, 30 e 50 mg/kg) e análise da probabilidade de atingir o alvo (PTA). A PTA de cada protocolo foi avaliada conforme a distribuição das CIMs, considerando dois alvos PK/PD para garantir uma avaliação abrangente da eficácia do tratamento.
Estudo 2: A partir dos dados de curva de morte de C. pseudotuberculosis frente cloxacilina, construiu-se um modelo sigmoide Emax para identificar o índice PK/PD que melhor descrevesse o perfil dose–resposta e estabelecer os PDTs. A partir do modelo PK construído a partir dos dados obtidos no estudo in vivo realizado por nossa equipe, será realizada a modelagem PK/PD para avaliação dos potenciais protocolos terapêuticos.Estudo 3. O modelo PK foi construído utilizando o software Monolix 2024R1 com base nos dados do estudo PK de Rubio-Langre (2011). O modelo PK servirá de base para simulações de Monte Carlo e avaliação da eficácia de diferentes protocolos terapêuticos com base na distribuição das CIMs das bactérias de relevância clínica.

Resultados e discussão
Estudo 1: O modelo PK que melhor se ajustou foi oral/extravascular, sem delay, bicompartimental com absorção de primeira ordem e eliminação linear. Dado o valor de corte epidemiológico calculado de 0.125 μg/ml, uma dose de 10 mg/kg é adequada para o alvo fAUC₂4/MIC ≥ 28,32, mas insuficiente para o alvo fAUC₂4/MIC ≥ 125, que requer uma dose mais elevada de 20 mg/kg. A abordagem PK/PD aplicada Cobb demonstra o potencial para otimização da dose com base na distribuição das CIMs, apoiando os esforços de uso racional de antimicrobianos. No entanto, estudos complementares são necessários para avaliar a capacidade preditiva desses índices e estabelecer os alvos PK/PD ideais para eficácia in vivo.
Estudo 2: O perfil dose-resposta de cloxacilina para C. pseudotubrculosis foi mais bem descrito segundo os índices %T>CIM (R² = 0.85) e AUC/CIM (R² = 0.82). Os PDTs estabelecidos para atividade bactericida e erradicação foram, respectivamente, de 45% e 63% para %T>CIM, e de 31.79 e 45.5 para AUC/CIM. Os alvos farmacodinâmicos estabelecidos oferecem suporte valioso para o desenvolvimento de protocolos terapêuticos racionais e para a mitigação da resistência aos antimicrobianos. O próximo passo é modelagem PK/PD para determinação de protocolos terapêuticos eficazes.
Estudo 3: O modelo PK que melhor se ajustou foi oral/extravascular, sem delay, bicompartimental com absorção de primeira ordem e eliminação linear. A partir do modelo estabelecido será possível avaliar a eficácia de diferentes protocolos terapêuticos com base na distribuição das CIMs das bactérias de relevância clínica.

Conclusão
Este estudo reforça o potencial da modelagem PK/PD como ferramenta estratégica para promover o uso racional de antimicrobianos, contribuindo para a eficácia terapêutica, segurança dos tratamentos e mitigação da resistência antimicrobiana em diferentes contextos produtivos e geográficos.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - ANA MILENA CÉSAR LIMA - EMBRAPA (Suplente)
Externo à Instituição - PATRICIA YOSHIDA FACCIOLI MARTINS - EMBRAPA (Membro)
Externo à Instituição - VALERIA INÉS AMABLE - UNNE (Membro)
Interno - CARINE RODRIGUES PEREIRA (Membro)
Interno - GONZALO SUÁREZ VEIRANO - URep (Suplente)
Presidente - MARCOS FERRANTE (Membro)